Nörolojik Hastalıklarda Bir Terapi Yöntemi Olarak Oruç
Ayça Aysima Arıcı- Erzurum Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Giriş
Açlık ya da orucun son dönemde popülaritesi artış gösterdi. Bu popülaritenin sebebi orucun sağlık için birçok açıdan faydalı olabileceği yönünde görüşlerin olması. Bu iddialara rağmen faydalı olup olmadığı tıbbi pratikte gizliliğini koruyor, fakat bu durum yeni değil; oruç sağlıkla ilişkili olarak tarihte de birçok kez moda oldu. Mark Twain da dediğin gibi, “Tarih tekerrür etmez, fakat kafiyelidir.”
Orucun neden ve nasıl nörolojik hastalıklarda terapi yöntemi olarak uygulanabilmesini anlamak için evrimsel sürecine ve mekanizmasına bakmamız gerekiyor. Böylece, oruç ve medikal yaklaşımların birbirini dışlamadığı, birbirleriyle kombine edilebileceği görülecek. Sağlık bakımına ayrılan bütçelerde ve nörolojik hastalıklardaki artışın olduğu bu dönemde ücretsiz, etkili bir şekilde kendini güçlendirici terapi yöntemleri medikal yaklaşımlarla beraber önemli ve pozitif olacaktır.
Oruç Nedir?
Oruç gönüllü olarak belli periyotlar içinde yiyecek ve içecekten kendini mahrum bırakmak olarak tanımlanabilir, ki bu periyotlar 12 saatten 3 haftaya kadar sürebilir. 3 haftalık orucun sağlıklı olup olmayacağı tartışmalı olmakla birlikte pratikte de uygulanması güçtür. Bundan dolayı araştırmalar genellikle 12 saatten 36 saate kadar oruçlar üzerinden yapılıyor. Günümüzde modern toplumlarda beslenme şekli genellikle gün içinde üç-dört öğün olacak şekildedir ve buna ek olarak hareketsiz yaşam hakimdir. Bu da kronik nörolojik hastalıklar için risk faktörüdür. Oruç bunun tam tersidir fakat açlıkla karıştırılmamalıdır, açlık kişide beslenme yetersizliğine ve uzadığı müddette organ yetersizliğine, ölüme sebep olabilecek bir durumdur.
Son zamanlarda trend haline gelmiş aralıklı oruç ya da zaman kısıtlı beslenme kişinin gün içinde sadece belli saatler içinde öğünlerini yemesi (8 saat tok, 16 saat aç) ve geri kalan saatlerde açlıkla ya da besleyici olmayan su, kahve, çay gibi içecekleri içmesiyle karakterize bir beslenme şeklidir. Bunun dışında değişken günlerde aç kalınılan, diğer günlerde geleneksel beslenilen tipleri de mevcut. Birçok metabolik hastalıktan kalp hastalıklarına kadar tedaviye ek olarak öneriliyor ve etkili olduğunu kanıtlayan çalışmalar var.
Hücresel düzeyde orucun etkilerine bakacak olursak eğer, tek hücreli birçok organizma besin eksikliğinde kaynaklarını korumak, zararı azaltmak ve uzun ömrü arttırmak için metabolizmasını değiştirir. Örneğin, mutant e. Coliler zengin besiyerinden fakir besiyerine alındığında metabolizmalarını değiştirmişler ve vahşi tiplere göre 4 kat daha uzun yaşamalarını sağlamış. Mayalar ve S. Cerevisiae için de benzer deneylerde benzer sonuçlar alınmış. Basit çok hücreli organizma olan C. Elegans’ın da “dauer state” ile ömrünü uzattığı gözlenmiş.
Basit yaşam formları dışında karışık çok hücreli organizmalarda görülen bu durum muhtemelen metabolizmanın yavaşlamasından ve aktivitenin azalmasından dolayı. Fakat, bazı kompleks organizmalar oruç esnasında bilinç düzeylerini ve fiziksel aktivilerini yiyecek arayışı için arttırmışlardır. Mesela oruç tutan kemirgenlerde beyin ve üreme organları dışındaki organların küçüldüğü gösterilmiş, bu da bilincin ve fiziksel aktivitenin korunduğu ve geliştiğini gösteriyor. Haftada 3 kez öğün verilen aslanlarda da uyumsuz, stereotipik davranışların azaldığı ve koklamak, takip etmek gibi avlanmakla ilgili davranışların arttığı gözlenmiş.
Diğer çoğu organizmalar gibi insan da tarım öncesi dönemde yiyecek eksikliklerine maruz kalmıştır. 2 milyon yıl boyunca avcılık-toplayıcılık yapan insanlar için 12,000 yıllık tarımsal dönem baya kısa kalıyor. Bundan dolayı, insanın sürekli yemek tüketimine adapte olması için yeterli zamanı olmamış olabilir. Örneğin eski Romalılar günde bir öğünden fazla yemenin sağlıksız olduğuna inanıyorlardı. Hıristiyanlık ve İslam gibi çoğu dinde de düzenli olarak dini sebeplerle oruç tutulur.
Son zamanlardaysa orucun sağlık üzerine faydaları dönem dönem keşfedildi ve unutuldu. Amerikan doktor Edward Dewey bütün hastalıkların kökeninin aşırı yemeye bağlı olduğuna inandığı radikal bir görüş benimsedi 1800lerde. 1900’lerde, orucun yararlı etkilerini belgeleyen ilk insan Alman doktor Otto Buchinger şunu yazdı: “Oruç, hiçbir şüphe olmaksızın, en etkili biyolojik tedavi yöntemidir.” 2000’lerde İtalyan biyogerontolog ve oruç araştırmacısı Valter Longo, orucun birçok uzun ömür mekanizmalarını aktive ettiğini belirtti ve bu sadece uzun ömre değil, sağlıklı ömrün uzamasına da öncülük ediyor. Oruçla ilgili bu kadar savunma olmasına rağmen modern topluluklarda beslenme şekli günde 3 veya 4 öğün yemek şeklinde kalmıştır ve bu da küresel olarak obezite, tip 2 diyabet ve çeşitli nörolojik hastalıklarda artışla ilişkidir.
Oruç: Mekanizması
12-36 saatlik açlıktan sonra, vücut düşük glukoz seviyesi, tükenmiş karaciğer glikojen depoları ve hepatik yağ türevi keton cisimcikleri, ki beyin için ana enerji kaynaklarından biri, üretimiyle karakterize fizyolojik ketoza girer. Ketojenezin gerçekleştiği ana yer karaciğerdir ama beyin astrositleri de keton üretir. Açlığın birkaç gününde beyin ana enerji kaynağı olarak ketonu tercih eder ve enerji ihtiyacının %70ini ketondan karşılar. Keton kaslarda daha etkili enerji kaynağı sağlar, nöron bio enerjisini ve bilinç performansını arttırarak muhtemelen beyinde de aynı etkiyi sağlıyor. Örneğin, 5 gün boyunca keton estere tabi tutulmuş kemirgenlerde uzaysal/mekânsal öğrenme ve hafızanın geliştiği gösterilmiş.
Keton cisimcikleri nöronların enerji kaynağı olmak dışında, kandaki primer keton cisimciği olan betahidroksibütirat (BHB) da önemli sinyal fonksiyonu gösterir. Hipokampüste ve kortikal nöronlarda Beyin Nörotrofik Faktör (BDNF) aktivitesini arttırarak nöronlarda mitokondri biyojenezini uyarır, sinaptik yapıyı korur, yeni hipokampal nöron üretimini izler ve nöron dayanıklılığını travma ve hastalıklara karşı arttırır.
BHB ve BDNF’e ek olarak, oruç mitokondrinin ana düzenleyicisi olan peroksizom proliferatör aktive reseptör γ koaktivatör 1α (PGC1α) ekspresyonunu indüklüyor. PGC1α mitokondria biyojenezinin ana indükleyicisi, mitokondrianın biyokütlesini arttırıyor ve böylece nöron biyoenerjisi artıyor, sinaptik plastisite sağlanıyor. Ayrıca PGC1α mitokondri fonksiyonunu, yapısını modüle ediyor; örneğin, ektopik olarak PGC1α eksprese eden transgenik farelerden izole edilen kas mitokondriası vahşi tip farelerinkine göre respiratuar kapasitesinde artış göstermiş. Bu da demek oluyor ki, PGC1α sadece mitokondri biyogenezi uyarmıyor, ayrıca, mitokondri oluşumunu da uyarıyor ki ikisi de nöron biyoenerjisine pozitif etkili.
Oruç, insülin benzeri büyüme hormonunu (IGF-1) azaltarak, insülin benzeri büyüme hormonunu bağlayıcı proteinde (IGFBP1) ve büyüme hormonunda (GF) artış sağlar bu da kasların korunmasını sağlar. Böylece, kronik, aşırı ve potansiyel olarak düzensiz glukoz metabolizmasının gelişmesini engellerken aynı anda da insülin direncini ve büyüme hormonu uyarımını korur. Bunların her biri nöron biyoenerjisi için faydalı olabilir.
Ayrıca oruç hücre yıkımı ve sentezinde güçlü bir etkiye sahiptir. Yıkım ve sentez arasındaki denge mTOR ve AMPK adlı iki düzenleyici tarafından sağlanır. Besleyici bir diyet yaparken mTOR protein sentezi ve hücresel büyümeyi uyarır; tam tersi enerji rezervlerimiz boşaldığında AMPK, mTOR aktivitesini düşürür böylece enerji tüketimi azaltılır, otofaji uyarılır. Otofaji sayesinde yanlış katlanmış proteinler ve zarar görmüş organeller temizlenir, besinler yeniden kullanılır ve enerji üretimine destek sağlanır. Oruç mTOR’u baskılar, AMPK aktivitesini arttırır, böylece gıda tüketimini sınırlar, otofaji lehine büyüme sağlanır. Çalışmalar gösteriyor ki, bu iki karşıt metabolik düzenleyici nöronların oruca cevabında da rol oynuyor olabilir.
Oruç yağ metabolizması üzerinden leptin, adiponektin ve ghrelin hormonlarının düzeylerini de etkiliyor. Ghrelin insülin direncini azaltırken ayrıca hipokampal sinaptik plastisiteyi uyarıyor olabilir. Bu da nöron biyoenerjisi ve nöronal yolakların korunması için faydalı olabilir.
Son olarak, oruç IL-6, TNFα gibi proinflamatuar sitokinleri baskılayarak inflamasyonu da baskılar. İnflamasyon birçok nörolojik hastalığın altında yatan sebep olduğundan, oruç nöral ve sistemik inflamasyonu baskılayarak nöronların hayatta kalmasını sağlayabilir.
Kalori Kısıtlaması mı, Oruç mu?
Kalori kısıtlaması, kalori alımının kronik bir şekilde %20-%40 kesilmesi anlamına gelir fakat öğün sıklığı korunur. Yüzyıllardır yapılan çalışmalar kalori azaltmanın kronik hastalıkları azalttığını ve ömrü uzattığını göstermiştir. Kalori kısıtlaması ve oruç benzer mekanizmalar paylaştığından ve oruç da zamanla kalori alımını azalttığından, orucun potansiyel faydalarının sebebi kalori kısıtlaması mı diye bir soru karşımıza çıkıyor.
Yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki, farklı günlerde oruç tutan, beslenme günlerinde de iki kere beslenen ve böylece net haftalık kalori alımları istediği gibi beslenen farelere yaklaşık olan farelerde diğer gruba göre glukoz seviyeleri ve insülin aktiviteleri iyileşmiş, bunun yanında kainik asit denilen nörotoksine karşı dayanıklılıkları artmıştır. Kilolu ve obez, diyabetik olmayan insanlarda yapılan çalışmalarda oruç tutanlarda tutmayanlara göre insülin direnci daha fazla iyileşme göstermiş, aldıkları kalori eş olduğu halde. Yine, son zamanlarda yapılmış 5 haftalık bir çalışmada prediyabetik erkeklerde insülin direnci ve diğer metabolik sağlık belirteçlerinin kontrol grubuna göre daha fazla iyileşme gösterdiği görülmüş.
Kalori kısıtlaması ve oruç arasındaki en önemli fark zamanlama olabilir. Özellikle, oruç aralıklı uygulanırken, kalori kısıtlaması kronik bir şekilde devam ediyor. 12-36 saatlik bir açlıktan sonra vücut ana enerji kaynağı olarak karbonhidrat ve glukoz kullanımından yağ asidi ve keton kullanımına geçiyor. Açlık durumunda, teorik olarak otofaji ve nöronların yaşama yolları arttırılacak şekilde düzenlenirken, tokluk durumunda yapılanma ve büyüme önemli hale geliyor. Orucun aralıklı olması nöronlar için fayda sağlıyor, zaten kronik tokluk ya da açlık mTOR yolağı üzerinden atrofiye sebep olarak zararlı olabiliyor. Akut mTOR aktivasyonu kaslarda hipertrofi sağlasa da kronik mTOR aktivasyonu atrofiye sebep olur. Ayrıca aralıklı AMPK aktivasyonu nöroplastisiteyi arttırsa da uzun süreli AMPK aktivasyonu bunu bozar.
Nörodejenerasyon
Alzheimer, Parkinson ve Hungtinton gibi nörodejeneratif hastalıklar farklı nöronları etkilese bile üç hastalıkta da bozulmuş nöron biyoenerjisi, glukoz metabolizması ve nörotrofik faktör sinyali söz konusudur. Üçünde de mitokondri için düzenleyici olan PGC1α ekspresyonunda azalma vardır ve bu da mitokondrinin biyojenezinin fonksiyonunu azaltır. Parkinson’da Alzheimer’da da glukoz metabolizması ve insülin uyarımı bozulmuştur, özellikle Alzheimer’da, çünkü beyin insülin eksikliği ve direnciyle karakterize bir hastalıktır ve bu sebeple tip 3 diyabet olarak anılmaktadır.
Nörolojik hastalıklarda bir terapi yöntemi olarak oruç: İnsan çalışmaları
Bugüne kadar oruç; Hungtington, Alzheimer ya da Parkinson için bir terapi yöntemi olarak keşfedilemedi. Ama ketojenik diyet çalışmaları indirekt olarak kanıtlıyor. Ketojenik diyet yüksek yağ, yeterli protein ve düşük karbonhidrat alımıyla vücudu karbonhidrat yerine yağ yakımına zorlayan bir diyet şekli. Bu şekliyle orucu taklit ediyor. Parkinson hastalığında, küçük bir vaka grubu ketojenik diyete başladıktan 4 hafta sonra motor semptomlarında gelişme gösterdi ve randomize kontrollü çalışmalarda hafif ya da şiddetli Parkinson olan 47 kişi 8 haftalık ketojenik diyetten sonra levodopaya cevabı en düşük olan, en ağır, motor semptomu olmayan Parkinson hastaları gelişme gösterdi. Alzheimer hastalığındaki etkilerine bakacak olursak, 15 kişilik tek bir vaka grubu 12 haftalık diyetten sonra bilinç düzeyinde hafif bir gelişme göstermiş; bu bulgular belki Alzheimer hastalığında glukoz metabolizması bozulsa bile keton metabolizmasının bozulmadığını gösteriyor olabilir.
Epilepsi hastalığında terapi yöntemi olarak oruç: Hayvan çalışmaları
Kısıtlı çalışmalar orucun epileptik hayvan modellerinde nöbeti kontrol ettiğini destekliyor. İstediği gibi beslenen farelere nazaran zaman kısıtlı beslenen (TRF) farelerde nöbetin oluşumu gecikmiş ve frekansı, şiddeti azalmış. Bu anti-nöbet etki biraz da olsa BHB’nin direkt antikonvülsan etkisinden kaynaklanıyor. Ancak orucun bu nöbetten koruyucu etkisi IGF-1, mTOR, AMPK gibi metabolik faktörlerin aktivitesini değiştirdiğinden de kaynaklanıyor olabilir.
Hipokrat’tan beri oruç epilepsiyi tedavi etmek için kullanılan bir yöntemdi ama 1911 yılına kadar Guelpa ve Marie 20 epilepsi hastasında orucun etkinliğini resmi olarak belgeleyene kadar değildi. Wilder’ın ketojenik diyeti ve anti-epileptiklerin keşfiyle oruç ve epilepsi hakkında bir yüzyıl kadar neredeyse hiç çalışma yapılmadı. Son günlerde, ketojenik diyete cevap vermeyen 6 epilepsi hastası çocukta 2 ay boyunca zaman kısıtlı beslenme (TRF) uygulandı ve altısından dördü nöbet kontrolü açısından ılımlı gelişme gösterdi. Bu sürpriz değil, oruç ve ketojenik diyet benzer mekanizmalar paylaşıyorlar; örneğin, ikisinde de BHB artışı söz konusu ve ikisinde de sinaptik işlevi stabilize eden ek mekanizmalar var. Ancak, ketojenik diyete cevap vermeden oruca cevap veren bu çocuklarda görülüyor ki, orucun ve ketojenik diyetin anti-nöbet etkilerinin altında farklı mekanizmalar yatıyor olabilir.
Sonuç
Sağlık bakımındaki yükselen bütçe, nörolojik hastalıkların arttığı bu dönemde doktorların silahlarına ek, güçlendirici, ücretsiz, efektif bir terapi yöntemi hoş karşılanırdı. Bugün, çoğu nörolojik hastalığın gizemi çözülemese de ve multisistemik patolojiler suçlansa da temelde metabolizmadaki defekt yatıyor. Orucu ele alırsak, basit, çoklu hedefli ve özellikle metabolizmayı hedef alan, hayvan çalışmalarında çeşitli nörolojik hastalıklar için tedavi sunan sağlıklı bir terapi yöntemi ve insanlardaki analog hastalıklar için de tedavi sözü veriyor. Bu söze rağmen, insanlardaki faydasına dair kanıtlar oldukça sınırlı; insanlardaki nörolojik bozukluklarda bir tedavi olarak oruç tutmanın gerçek klinik etkinliğinin tespit edilebilmesi için daha birçok çalışmaya ihtiyaç var. Dahası orucun hastalıkların tedavisi için araştırılması dışında hastalıkları önlemek konusunda da etkinliğinin ne olduğu bilinmiyor. Sağlıklı insanlar üzerinde de çalışmalar yapılması gerekiyor ki uzun vadede nörolojik ya da metabolik hastalıkların ortaya çıkmasını engelleyebilecek, tedavi ediciliğinin yanında koruyucu bir terapi yöntemi de olup olmadığını görebilmeliyiz. Bu çalışmalar öncelikli hala geldiğinde belki de bir gün medikal tedavinin yanında oruç rejimi de reçete edilecek, böylece sadece semptomların değil, aynı zamanda nörolojik hastalıkların doğal seyrini de değiştirebilen bileşik metabolik yaklaşımlarla sonuçlanacak.
Kaynakça
1. Phillips. (2019). Fasting as a Therapy in Neurological Disease. Nutrients, 11(10), 2501. doi:10.3390/nu11102501
