KANSER VE EPİGENETİK

Rabia Doğan, Afyon Sağlık Bilimleri Üniversitesi-Tıp Fakültesi 3. Sınıf Öğrencisi

GİRİŞ

Epigenetik terimi, genetik olarak özdeş bireylerdeki fenotipik farklılıkları açıklamada genetiğe ek olarak işlev gören mekanizmaları ifade etmek için kullanılır.¹ Epigenetik çeşitlilik, DNA dizileri aynı olan kişilerin (tek yumurta ikizleri veya klonlar) fenotipik olarak farklı olmalarını sağlar.² En sık bilinen epigenetik modifikasyonlar DNA modifikasyonlarıdır. Bunun yanında  histon proteinlerinin  translasyon sonrası modifikasyonları, MiRna’lar (kodlamayan  RNA) da diğer epigenetik mekanizmalardandır.³ Epigenetik kalıtımın temeli DNA metilasyonuna dayanmaktadır. DNA metilasyonu, gen dizisinin CpG (sitozin-fosfat-guanin) dinükleotidinteki sitozine bir metil grubunun eklenmesidir.⁴ CpG adaları olarak bilinen CpG açısından zengin bölgeler, genellikle birçok genin düzenleyici bölgesi ile ilişkilidir. Metillenmemiş, CpG adalarını içeren genler, gerekli aktivatörlerin varlığında transkripte edilir (ifade edilir).³ Metilasyon, genetik olarak özdeş bireyler arasındaki fenotipik farklılıkların yanı sıra bu değişikliklerin kalıtsal nitelik kazanmasında da önemli role sahiptir.⁵

Epigenetiğimiz de Kalıtılır

Epigenetik mekanizmalar sonucu oluşan somatik çeşitlilik dinamik ve geri dönüşümlüdür ve diğer hücreye somatik olarak miras kalabilir.⁶ Epigenetik mekanizmaların kalıtılır olduğu ile ilgili ilk bulgular toplum sağlığı kayıtlarının incelenmesi ile elde edilmiştir. İkinci Dünya Savaşı yıllarında Hollanda’da yaşanan kıtlık sırasında hamile kadınların çocuklarının ve torunlarının benzer sağlık sorunları yaşadıkları fark edilmiştir. Kıtlık sürecini anne karnında yaşayan ceninin hayat boyu vücudundaki yağ ve şeker miktarının azalacağına şartlanacak şekilde genetik olarak programlanmıştır. Alınan besinleri depolamanın ne kadar önemli olduğunu öğrenen vücut ve sürekli depolama eğilimindeki genetik yapı, bu bireyleri yüksek kan basıncı, obezite ve çeşitli kalp hastalıklarıyla karşı karşıya bırakmıştır. Bu bulgular; gebelik esnasında belirli bir zamanda, belirli koşullar altında birlikte yaşayan üç kuşağın (anne, fetüs, fetüsün germ hücreleri)  DNA metilasyonunun sonuçlarından benzer şekilde etkilendiklerinin kanıtı olarak görülmüştür. ⁷ İlerleyen zamanlarda ise   DNMT1 (DNA-Metil Transferaz 1)’in kalıp DNA iplikçiğindeki metilasyon modelini yeni sentezlenen zincire de işlenmesini sağladığı görülmüştür.⁸ Bu yolla DNA metilasyonu kalıtılabilir, epigenetik bir işaret olarak mitoz ve mayoz bölünme süreçleriyle nesilden nesile aktarılabilir.⁹

 Epigenetik – Kanser İlişkisi

Vücuttaki hücrelerin çoğu aynı genoma sahiptir ve her bir hücrenin kendi işlevini yerine getirebilmesi için her hücrenin ayırt edici özelliklerini morfolojik ve işlevsel olarak düzenlemek epigenetik sisteminin işlevidir. Bu epigenetik sistemlerin bozulması durumunda ortaya çıkan hastalıklar arasında kanser, diyabet, lupus, astım ve nörolojik hastalıklar bulunur.^10,11,12 Epigenetik olaylar tümör oluşumunun ana düzenleyicileridir.¹³    Hipometilasyon onkogenlerin transkripsiyonunu tetikleyerek tümör oluşumuna ve kansere neden olur. Ayrıca metilasyon genom stabilitesine neden olduğu için hipometilasyon, DNA dizisinde genetik mutasyonlara neden olarak genetik istikrarsızlığı artırabilir.¹⁴ Kanserlerde, DNA’da global hipometilasyon meydana gelir ve buna diğer bölgelerde hipermetilasyon eşlik eder. Anormal hipometilasyon, onkojenler gibi belirli genlerin ekspresyonuna neden olurken,  hipermetilasyon, tümör baskılayıcı genlerin (p53, p16 gibi) inhibisyonuna neden olur.^15,16,17 

Kanser Tedavisine Epigenetik Yaklaşım

Epigenetiğin normal ve anormal hücrelerin gelişimine katkıda bulunan önemli bir faktör olarak kullanılabilmesi, yeni terapötik yaklaşımların ortaya çıkması için yeni bakış açıları sunmuştur.¹⁸ İnsan hastalıklarının başlaması ve ilerlemesinde epigenetiğin bu  öneminin tanınması ilk defa onkolojide başlamıştır.³ En yüksek riskli ailesel kanser vakalarında bile, tümörler genetik ve epigenetik değişikliklerin bir karışımının sonucudur. Örneğin  bazı kanser tiplerinde tedavi başladıktan sonra tümör, DNA onarımından sorumlu genler için  metillenmemiş hücreleri seçerek, tamamen epigenetik bir temel ile kemorezistans (ilaca direnç) üreterek gelişebilir. Epigenetik değişiklikler aynı zamanda kanser hücresinin savunmasındaki en zayıf noktalardan biridir çünkü metilasyon yoluyla inaktif hale geçen tümör baskılayıcı genler, uzun “uykularından” doğru ilaç rejimleriyle uyandırılıp yeniden aktif hale getirilebilir ve normal büyüme engelleyici işlevlerini yerine getirebilir.³ Ek olarak, bazı genlerin metilasyon haritalarının incelenmesi, tedaviye yanıtı veya yanıtın eksikliğini belirleyebilir. Örneğin, MGMT genindeki (bir çeşit tümör baskılayıcı gen) spesifik bir hipermetilasyon modeli, kemoterapiye iyi bir yanıtı gösterebilir. Kolon kanseri gibi bazı kanser türlerinde hipermetilasyon, erken tanı biyobelirteci olarak kullanılabilir.¹⁹  

Kaynakça

1. Khatib, H. (2012). Livestock Epigenetics. WileyBlackwell, Oxford
2. Coolen, M.W., Statham, W.L., Qu, W., Campbell, M.J., Henders, A.K., Montgomery, G.W., Martin, N.G., Susan, C.J. (2011).”Impact Of The Genome On The Epigenome is Manifested in DNA Methylation Patterns Of Imprinted Regions In Monozygotic and Dizygotic Twins.” PLoS ONE 6(10): 25590.
3. Darwin’s Gifts December (2008). Erişim Adresi: https://www.thelancet.com/journals/laninf/issue/current
4. Esteller M. (2008). “ Epigenetics in Cancer. N Engl J Med.” 358: 1148–59.
5. Fraga M. F., Ballestar E., Paz M. F., et al.(2005). “Epigenetic Differences Arise During The Lifetime Of Monozygotic Twins.” Proc Natl Acad Sci USA 102: 10604–09.
6. Banta, J. A. ve Richards, C. L. (2018). “Nicel Epigenetik ve Evrim. Kalıtım.” 121 (3), 210–224.
7. Heijmans, B.T., Tobia, E.W., Steinb, A.D., Putterc, H., Blauwd, G.J., Sussere, E.S., Slagbooma, P.E., Lumeye, L.H. (2008). “Persistent Epigenetic Differences Associated With Prenatal Exposure To Famine In Humans.” PNAS 105: 17046–17049.
8. Jurkowski, T.P., Jeltsch, A. (2011). “On The Evolutionary Origin Of Eukaryotic DNA Methyltransferases and DNMT2.” PLoS ONE 6(11): 28104.
9. Turek-Plewa, J., Jagodzıński, P.P. (2005). “The Role Of Mammalian DNA Methyltransferases In The Regulation Of Gene Expression.” Cell. Mol. Biol. Lett. 10: 631–647.
10. Villeneuve L.M., Natarajan R. (2010). “The Role Of Epigenetics In The Pathology Of Diabetic Complications. Am J Physiol Ren Physiol.” 299(1):F14-F25.
11. Javierre B.M., Fernandez A.F., Richter J., et al. (2010). “Changesin The Pattern Of DNA Methylation Associate With Twin Discordance In Systemic Lupus Erythematosus.” Genome Res. 20(2): 170-179.
12. Adcock I.M., Ito K., Barnes P.J., (2015). “Histone deacetylation: An Important Mechanism In Inflammatory Lung Diseases.” COPD.  2(4):445-455.
13. Zare, M., Bastami, M., Solali, S., Alivand, M.R. (2017). “Göğüs Kanseri Metastazında Anormal miRNA Promoter Metilasyonu Ve EMT İçeren miRNA’lar: Tanı ve Terapötik Çıkarımlar. Hücresel Fizyoloji Dergisi.” 233 (5), 3729–3744. DOI: 10.1002 / jcp.26116
14. Gonzalo S, Blasco, M.A., (2005). “Role of Rb Family In The Epigenetic Definition Of Chromatin.” Cell Cycle (Georgetown, Tex).  4(6):752-755.
15. Feinberg A.P., Vogelstein B., (1983). “Hypomethylation Distinguishes Genes Of Some Human Cancers From Their Normal Counterparts.” Nature. 301(5895):89-92.
16. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R., (2003). “Chromosomal Instability And Tumors Promoted By DNA Hypomethylation.” Science (New York, NY). 300(5618):455.
17. Esteller M., Corn P.G., Baylin, S.B., Herman J.G., (2001). “A Gene Hypermethylation Profile of Human Cancer.” Cancer Res. 61(8): 3225-3229.
18. Fardi, M., Solali, S., Farshdousti Hagh, M. (2018). “Epigenetic Mechanisms As a New Approach In Cancer Treatment: An Updated Review.” Genes & Diseases. DOI:10.1016/j.gendis.2018.06.003
19. Robertson, K.D., (2005). “DNA Methylation And Human Diseas.” Nat. Rev. Genet. 6: 597-610.